Raja samurai yang rakus, tanah Daigo Kagemitsu, sedang sekarat, dan dia akan melakukan apa saja untuk kekuasaan, bahkan meninggalkan Buddha dan membuat perjanjian dengan setan. Doa-doanya dijawab oleh 12 setan yang memberinya kekuatan yang diinginkannya dengan membantu pertumbuhan prefekturnya, tetapi dengan harga mahal. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, bocah laki-laki itu tidak memiliki anggota badan, hidung, mata, telinga, bahkan kulit — namun tetap saja, dia masih hidup.
Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Tetapi karena keberuntungan akan memilikinya, ia diselamatkan oleh seorang dukun yang memberinya prostetik dan senjata, yang memungkinkannya untuk bertahan hidup dan merawat dirinya sendiri. Bocah itu hidup dan tumbuh, dan meskipun ia tidak bisa melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, ia harus mengalahkan iblis yang menganggapnya sebagai pengorbanan. Dengan kematian masing-masing, dia mendapatkan kembali bagian dari dirinya yang menjadi haknya. Selama bertahun-tahun ia mengembara sendirian, sampai suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Sepasang orang buangan yang tidak mungkin sekarang berjuang untuk kelangsungan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang penuh dengan pengampunan setan.
